肽類神經(jīng)遞質的共存與受體

廈門心理咨詢-德仁心心理咨詢機構：肽類神經(jīng)遞質的共存與受體

 

編輯：徐蒙蒙

 

肽類神經(jīng)遞質

 

已知許多肽記內分泌細胞分泌的激素、包括一些腦內神經(jīng)內分泌區(qū)域的神經(jīng)元所分泌的激素。近來，發(fā)現(xiàn)許多肽類物質起著神經(jīng)遞質的作用，且常常與小分子神經(jīng)質一同釋放。

 

神經(jīng)肽的生物學活性取決于其氨基酸序列。也就是說，神經(jīng)肽的前體的分子常常比活性產(chǎn)物大許多倍，并能產(chǎn)生不止一種的神經(jīng)肽。這些肽類產(chǎn)物可以單獨存在于不同的突觸囊泡中，故神經(jīng)肽對突觸后神經(jīng)元的作用是很復雜的。肽類遞質已被證明同人的情緒調節(jié)、疼痛感受和緊張反應密切相關。

 

P物質是最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽物質，含有11個氨基酸。在人海的腦馬和新皮質內含量很高；P物質也有周圍神經(jīng)中口徑較小的C纖維所釋放，與傳導疼痛和溫度感覺功能有關。作為感覺性神經(jīng)遞質，P物質的的傳遞在脊椎中可被中間神經(jīng)釋放的阿片肽所抑制。

 

阿片肽類是在腦內發(fā)現(xiàn)的有類似嗎啡作用的肽類物質，而嗎啡是有鎮(zhèn)痛劑。其作用機制是與存在于中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)許多部位、傳導疼痛信息通路中的特殊受體有關?，F(xiàn)已發(fā)有超過20種的阿片肽類物質，可分成三類：內啡肽、腦啡肽和強啡狀。每種狀都來自一種沒有活性的前體肽、分屬三種不同的基因，這些前體的加工有明顯的組織特異性。阿片肽類遞質在腦內分布廣泛，總的起鎮(zhèn)靜作用，故可在腦內注射時起鎮(zhèn)痛作用，是針刺能引起麻醉的機制。但是，重復使用內啡狀可引起成癮或耐受性。

 

此外，經(jīng)常提到的神經(jīng)肽類還有神經(jīng)垂體源性肽類（如加壓素、催產(chǎn)素）血管活性腸肽、胰島素類肽生長抑素、胃泌素和但那收縮素等等?，F(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽歐50種以上，對不同神經(jīng)元起著興奮或抑制作用。

 

 

關于遞質共存

 

近來發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)許多部位的單一神經(jīng)元可以釋放不止一種的神經(jīng)遞質，它們在神經(jīng)元中呈現(xiàn)遞質共存現(xiàn)象。這一般指傳統(tǒng)小分子遞質與神經(jīng)肽的共存，目前也發(fā)現(xiàn)有兩種小分子遞質如5-羥色胺與GABA存在于同一個神經(jīng)元中的情況。兩種或更多的遞質共存也呈現(xiàn)多種搭配關系，如腦啡肽既可以在交感神經(jīng)系統(tǒng)中的某些去甲基腎上腺素能神經(jīng)元中存在，也可以在腦內某些5 -羥色胺能神經(jīng)元中呈現(xiàn)。這就說明腦內神經(jīng)元突觸傳遞具有髙度復雜性。?

 

遞質共存的功能意義目前還不很清楚，有研究證明神經(jīng)肽是在神經(jīng)元出琬明顯功能活動期間釋放，而傳統(tǒng)的小分子遞質的釋放則與神經(jīng)沖動傳導有關。例如，研究發(fā)現(xiàn)支配唾液腺的副交感神經(jīng)元釋放乙酰膽堿和血管活性腸肽。其中，乙酰膽堿作用在唾液腺分泌細胞的毒蕈堿受體從而刺激細胞分泌黏液；共同釋放的血管活性腸肽則作用在小動脈的受體，造成血流增加和體液分泌。同樣，在腦內發(fā)現(xiàn)投射到皮質邊緣系統(tǒng)的多巴胺能神經(jīng)元與膽囊收縮素之間有共存，但投射到紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元則沒有這樣的共存現(xiàn)象，說明膽囊收縮素只調節(jié)皮質邊緣系統(tǒng)中的多巴胺釋放而對紋狀體的多巴胺不起調節(jié)作用。這種選擇性的遞質共存現(xiàn)象可被用來考慮，使用與膽囊收縮素受體有關的藥物來治療涉及皮質邊緣系統(tǒng)中的多巴胺能神經(jīng)元的精神障礙疾患。

 

什么是受體？

 

在神經(jīng)科學中有關腦內信息加工和包括神經(jīng)精神在內的神經(jīng)活性物質作用部位的大量進展都取決于對腦內受體的深入研究。神經(jīng)遞質之所以能喚起突觸后細胞的電反應是由于其能和突觸后細胞膜上的各種蛋白相結合的緣故。這些蛋白質稱為遞質受體，它們與遞質結合后，可以通過打開或關閉突觸后膜上的離子通道而引出電信號。某種遞質在突觸后神經(jīng)元上能引起興奮或抑制效應完全取決于這種遞質所作用的離子通道的種類不同。受體一般分兩大類；一類受體本身就是離子通道的一種；另一類受體則是與離子通道相分離的另一組分子。前一類受體稱為離子趨向型受體, —般引起快速突觸后反應，持續(xù)僅數(shù)毫秒；后一類受體稱代謝趨向型受體，它們引起較慢的突觸后效應。代謝趨向型受體對突觸后離子通道是間接地通過一種傳感器分子——G蛋白分子實現(xiàn)的，G蛋白的活動可以直接改變離子通道的特性，也可以間接地通過激活細胞內的第二信使途徑再調節(jié)通道的活動。

 

神經(jīng)遞質與受體的結合具有特異性、親合性、可逆性和飽和性（由于受體數(shù)量是有限的）的特點。根據(jù)這些特點，人們研究受體可通過使用某種放射性配體來 對受體進行特異性標記。如果這種放射性配體與受體之間產(chǎn)生出足夠高程度的親合力，那么，放射性配體就會與受體發(fā)生較長時間的結合，以致可將這種已經(jīng)帶有放射性的結合體分離出來。用這種辦法，就可以研究受體與遞質相互作用的特性及其在神經(jīng)系統(tǒng)中的定位。例如，如果發(fā)現(xiàn)某種藥物或制劑可以阻礙放射性配體與受體的特異結合，則說明這種藥物或制劑可能屬于與該受體有關的遞質相似物質。同時，這種配體與受體相結合的方法也可以用作確定受體識別部位的三維分子構型。這些辦法還可以與活體生理或行為學實驗結合起來研究，即可以先將某種與遞質相關的藥物或制劑用于活體或行為觀察，再取動物組織勻漿觀察受體與之相互作用的狀況，從而獲得相關性結果。例如，曾有人用此方法看到抗精神病藥與多巴胺受體結合程度與其治療精神分裂癥效果之間存在有一定相關現(xiàn)象。

 

由于放射性配體與受體之間的結合往往相當緊密，因此，人們可以用放射自顯影技術來觀察受體在腦內分布的狀況。也就是說，可用腦不同部位的薄切片與含有放射性配體的緩沖液一起孵育一定時間后，再用緩沖液沖洗掉游離的和與組織結合不緊密的放射性配體，這樣就保留了與腦組織內受體緊密結合的放射性配體，通過乳膠顯影照相，析出的銀顆粒分布范圍即代表了受體的精確部位。同樣，使用當前更新一代的儀器設備，如正電子放射顯影技術，在電子計算機的控制下觀察三維空間，可以準確看到包括人類在內的活體動物腦內不同遞質受體的分布情況。例如，使用一種用放射性碳（¹¹C)標記的能發(fā)射正電子的化合物，由于它能高親和性地與多巴胺受體D2相結合，就可以通過正電子掃描成像技術看到人腦內D2受體的分布情況。

 

前面已經(jīng)提到，受體可以幵放或關閉突觸后離子通道，這些功能由兩類受體蛋白通過兩種方式來實現(xiàn)。其中，離子趨向型受體分子含有兩個機能基團：一個位于細胞外，專門與受體相結合；另一個騎跨在膜上，本身構成離子通道。由于這兩個基團屬于同一分子，因此，離子趨向型受體又稱配體門控離子通道。另— 類代謝趨向型受體分子本身不包含離子通道，它們與通道之間存在有G蛋白，因此，也叫做G蛋白偶聯(lián)受體，這類受體屬于單體蛋白質，—部分位于細胞外與遞質結合，一部分在細胞內與G蛋白結合。G蛋白可以直接作用到離子通道上，也可以先作用在其他效應蛋白（如某種酶）上，再間接地對禽子通道產(chǎn)生影響。因此，G蛋白起著傳感器的作用。分別屬于上述兩類受體中的各種受體所喚起的突觸后電位持續(xù)時間大不相同，可以從幾毫秒到數(shù)天之久。配體門控離子通道引起的反應均較快，如乙酰膽堿能的神經(jīng)肌肉接點引起的興奮性突觸后電位只在1毫秒之內；而代謝趨向型受體中，G蛋白直接作用在通道上的為幾百毫秒，而G蛋白間接作用在通道上的可持續(xù)數(shù)秒、數(shù)小時甚至更長。需要指出的是，某種遞質可以同時引起兩類受體的活動，即同時在一個突觸中產(chǎn)生快和慢的突觸后電位。但無論何種受體，在遞質持續(xù)存在的情況下都可產(chǎn)生去敏感現(xiàn)象，這就可以影響突觸后電位所持續(xù)的時間。

 

研究最多的配體門控離子通道是煙堿乙酰膽堿受體，這種受體先發(fā)現(xiàn)于神經(jīng)肌肉接點，其命名是由于煙堿也能與之結合的緣故。許多生物毒性物質可特異性地阻斷這一受體，如一種蛇毒就可以用來分離和純化。這樣，就知道構成這種受體的蛋白質是由5個亞單位圍繞一個中央孔洞所組成。每個亞單位都含有四個跨膜單位，組成離子通道部分，同時各自還有一個長的細胞外區(qū)域即同乙酰膽堿結合的基團。針對谷氨酸遞質的受體中，NMDA (N-甲基-D-天門冬氨酸）受體和AMPA (a-氨基-3^_經(jīng)基-5-甲基-4-isoxazole^_丙酸）/海人酸受體屬于配體門控離子通道。AMPA/海人酸受體在谷氨酸遞質作用下引起最快速的興奮性突觸后電位。這種受體也由若干蛋白質亞單位組成，這些亞單位所形成更多種類型的受體，而由亞單位所形成的中心孔洞可以允許Na+和K+離子通過。同樣，NMDA受體也是由多個選擇性離子通道亞單位所構成，但其具有特別的性能，即這些通道除能允許單價離子（如Na+和K+)通過外還可以允許Ca²⁺離子進入。因此，NMDA受體所產(chǎn)生的興奮性突觸后電位可以增加突觸后神經(jīng)元內的鈣離子濃度，也就是說，鈣離子濃度變化就在細胞內起到了第二信使的作用。另外，NMDA受體僅在突觸后細胞去極化而消除細胞外鎂離子（Mg²⁺）的阻斷時才能允許離子通過，這一機制涉及到成年大腦對信息的儲存功能，目前對此巳有不少研究。

 

以GABA為遞質的受體有兩類：其中一類屬配體門控離子通道，即GABAa受體。由于此類通道可以通過帶負電的氯離子，故其具有抑制功能。這類受體是臨床上多種藥物的作用部位。例如，安定和甲氨二氮罩這種精神安定藥物可以與GABAa受體的a和b亞單位相結合；而巴比妥一類的催眠藥則與其_r亞單位相結合。酒精也能作用在GABA受體上，可能因干擾了抑制性突觸傳遞而產(chǎn)生某種中毒后表現(xiàn)的行為。

 

某些5-羥色胺受體（如5-HT₃受體）和嘌呤能受體（如P_2x受體）也屬于配體門控離子通道。它們都是非選擇性離子通道，常能允許Ca²⁺進入。

 

就代謝趨向型受體而論，目前巳鑒定出超過100種不同的受體。這包括多種小分子遞質受體，如谷胺酸的mGluRl?6；腎上腺素和去甲基腎上腺素的_{a1、a2、b1和b2；}匕和乙酰膽堿的ml?m5;多巴胺的D1^D5；GABA的GABAb以及所有神經(jīng)肽的受體。此類受體僅由一個蛋白分子構成，但包含有7個跨膜單位，其中至少有4個在細胞外與遞質相結合，兩個則與G蛋白結合。受到受體作用的G蛋白有三部分組成（a、b和r)，因此，也稱為三供體G蛋白，其中a亞單位可以與鳥嘌呤呤核苷酸（如GTP和GDP)相結合。當a亞單位與GDP相結合時，a亞單位還能與b和r

?

煙堿乙酰膽堿受體三維結構模型模式圖

 

亞單位相結合而形成不活動的三倍體；當^a亞單位與GTP相結合時，則該亞單位與b、r復合體相脫離，從而進一步調節(jié)各種突觸后反應。

 

在某些情況下，由受體激活的G蛋白亞單位，可直接作用在例子通道而引起突觸后電位，一些與乙釀膽堿結合的代謝趨向型受體。即屬此類。這種受體起動突觸后反應一般需數(shù)十毫秒、數(shù)秒甚至數(shù)分鐘。而另G蛋白間接作用在離子通道上的受體則作用更慢。這種受體中，G蛋白要通過若干中間環(huán)節(jié)起作用，如腺苷酸環(huán)化酶和磷酸脂酶C；最近磷脂酶A₂也被看作是效應器酶的一種。這些酶又開動細胞內的第二信使，引起進一步的生化反應。其中，腺苷酸環(huán)化酶專門結合在刺激型G蛋白上，它催化普遍存在的第二信使物質環(huán)鱗酸腺昔，cAMP可以直接作用于離子通道，但更多情況下是去激活蛋白激酶，如蛋白激酶A，它通過向蛋白質轉移磷酸根而使離子通道的蛋白磷酸化從而引起通道的開放或關閉，產(chǎn)生突觸后電位。磷脂酶C產(chǎn)生兩種第二信使：肌醇三磷酸（IP3)和二?；视停―AG)。IP3可以使細胞內儲存的Ca²⁺釋放而激活鉀和氯離子通道，而DAG激活蛋白激酶C而調節(jié)不同離子通道。磷酸脂酶A₂(phospholipase A₂) 則能引起細胞膜上的花生四烯酸的釋放，從而進一步調節(jié)離子通道的活動。

 

上述這些受體引起的突觸后反應一般在數(shù)毫秒到數(shù)分鐘（有時為數(shù)小時）后出現(xiàn)，但作用最慢的和持續(xù)性長的遞質有時并不激起突觸后電位，它們通過改變基因的表達而間接地影響突觸后細胞的電活動，使之反應加長。基因表達的改變可以由激活第二信使 并進而導致調節(jié)基因轉錄的蛋白磷酸化而達到，這種蛋白如cAMP反應元件結合蛋白 (CREB)的磷酸化就能調節(jié)某種特定基因的轉錄。例如，重復刺激某些胺能神經(jīng)元可以增加去甲基腎上腺素合成的速率，這一效應受突觸前能激活腺苷酸環(huán)化酶的代謝趨向型受體所調節(jié)。隨后，蛋白激酶A活性增加則引起細胞核內轉錄調節(jié)因子（如CREB) 的磷酸化，從而決定其鄰近的基因是否得到轉錄。在某些情況下，CREB的磷酸化可導致酪胺酸羥化酶合成增加，即引起兒茶酚胺類遞質合成增多；在其他細胞內，這種轉錄調節(jié)因子可以引起合成離子通道或其他調節(jié)通道的蛋白質。

 

總而言之，神經(jīng)遞質改變細胞電活動的途徑不僅是通過調節(jié)離子通道的狀態(tài)，也通過調節(jié)通道及其相關蛋白質的合成。這種改變首先在幾分鐘到幾小時內出現(xiàn)，但可持續(xù)數(shù)周、數(shù)月甚至更長，這是神經(jīng)系統(tǒng)的長時程信息加工功能的物質基礎。

 

 

 

 

 

關注心靈健康（預約） 0592—5515516

官方網(wǎng)站：心理健康 ◆?http://www.jixiaozhu.cn

專家微博：心理資訊 ◆?http://weibo.com/fjxlzx/

企業(yè)微博：心靈雞湯 ◆?http://e.weibo.com/xmxljg

心靈博客：心理辭典 ◆?http://blog.sina.com.cn/xmxlys

企業(yè)博客：心靈秘鑰 ◆?http://blog.sina.com.cn/xmxljg

↓

廈門心理咨詢（尊重您的個人私密，使隱私權得到充分的保障)

?相關文章